Dipartimento di Biologia, Ecologia e Scienze della Terra

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In search of genetic and epigenetic markers of human aging and longevity: a study in the Calabrian population
(Università della Calabria, 2021-02-01) Iannone, Francesca; Cerra, Maria Carmela; Rose, Giuseppina
Genetic variability of amino acid transporters: study of the influence on physical decline and human survival
(2018-05-31) Hoxha, Eneida; Rose, Giuseppina; Cerra, Maria Carmela
Il presente progetto di ricerca si inserisce nell’ambito della tematica generale di ricerca del laboratorio di Genetica dell’Università della Calabria, relativa allo studio della comprensione dei meccanismi intrinseci (genetici ed epigenetici) ed estrinseci (ambientali e culturali) che modulano la qualità dell’invecchiamento in Calabria, volto alla identificazione di parametri in grado di definire la fragilità (frailty) degli anziani e la loro tendenza alla disabilità, alla morbidità e alla mortalità. Tra le principali componenti della frailty vi è la sarcopenia, una sindrome correlata all’età caratterizzata dalla perdita progressiva generalizzata della massa muscolare e della forza fisica, che di solito comincia a manifestarsi intorno ai 50 anni di età e colpisce, approssimativamente, il 30% degli adulti sopra i 60 anni ed il 50% degli anziani sopra gli 80 anni. La sarcopenia ha un profondo impatto negativo sulla qualità della vita del soggetto, in quanto, oltre alla perdita di massa e forza muscolare, essa è associata ad una riduzione della capacità aerobica, dello stato metabolico e ad una perdita progressiva della densità ossea, che correla con un più alto rischio di fratture e con la perdita graduale dell’indipendenza fisica del soggetto anziano. La natura multifattoriale della sarcopenia, a cui concorrono sia fattori genetici che ambientali e comportamentali, come uno stile di vita sedentario e una dieta a basso contenuto proteico, oltre a interazioni gene-ambiente, determina una grande variabilità interindividuale. Mentre gli effetti dei fattori ambientali sono stati ampiamente studiati, solo recentemente si è iniziato ad affrontare lo studio delle influenze genetiche specifiche sulla performance muscolare, che possono spiegare la variabilità interindividuale. Uno dei maggiori determinanti della sarcopenia è il declino con l’età della capacità di rispondere a stimoli anabolici. Tra i principali fattori anabolici per la sintesi proteica muscolare vi è la disponibilità di aminoacidi (AA), e nello specifico di aminoacidi essenziali (EAA), i quali rivestono un ruolo importante nella risposta del muscolo, agendo da veri e propri sensori della concentrazione degli AA, principalmente attraverso l’attivazione del pathway dell’mTORC1 (il principale sistema di sensing dei nutrienti). Dati di letteratura suggeriscono che un ruolo importante nella risposta del muscolo alla disponibilità di AA è rivestito dai trasportatori degli aminoacidi (AAT). In particolare, alcuni studi hanno dimostrato che l’espressione di alcuni di essi viene influenzata in maniera età dipendente dalla supplementazione degli EAA unitamente all’attività fisica. Tuttavia pochi sono i dati sul ruolo dei trasportatori nell’invecchiamento umano e nella disabilità ad esso associata. L’ipotesi del presente studio è che i polimorfismi a singolo nucleotide (SNPs) appartenenti a geni codificanti gli AAT, in particolare quelli con un ruolo chiave nei meccanismi che attivano la segnalazione mTORC1 in risposta ai livelli di AA, possano avere un impatto sulla regolazione del metabolismo proteico nel muscolo e il declino fisico associato all’età. Nello specifico, sono stati analizzati geni codificanti per trasportatori coinvolti nel trasporto di leucina (SLC3A2/CD98, SLC7A5/LAT1, SLC7A8/LAT2, SLC43A1/LAT3), glutammina (SLC1A5/ASCT2, SLC38A2/SNAT2, SLC38A3/SNAT3, SLC38A7/SNAT7) e trasportatori lisosomiali (SLC36A/PAT1 e SLC38A9/SNAT9). Sulla base di diversi parametri, tra i quali localizzazione genomica, frequenza nelle popolazioni, ruolo funzionale, sono stati selezionati 58 SNPs, capaci di marcare la variabilità genetica nelle regioni geniche analizzate. Tali marcatori sono stati quindi genotipizzati, mediante tecniche differenti in relazione alle specifiche caratteristiche di ogni singolo polimorfismo, in una coorte di soggetti di età compresa tra i 50 e 108 anni per un totale di 729 individui. In un sotto-campione di età compresa tra i 50 e gli 89 anni è stata quindi verificata la correlazione tra le varianti polimorfiche studiate e parametri relativi alla performance fisica, quali la forza nella stretta della mano (HG, handgrip), la capacità di svolgere attività di vita quotidiana (ADL, activity daily living) e il tempo di camminata (WT, walking time), marcatori affidabili dello stato funzionale ed efficaci predittori di disabilità e mortalità negli anziani, verificando altresì l’associazione con la sopravvivenza, attraverso uno studio longitudinale che ha considerato un tempo di follow-up di 120 mesi. Inoltre, al fine di verificare se le varianti analizzate avessero un’influenza anche sulla probabilità di raggiungere età molto avanzate, si è studiata la correlazione con la longevità analizzando, mediante approccio trasversale, un campione di soggetti di età compresa tra i 90 e i 108 anni. Le analisi condotte nel presente lavoro forniscono evidenze a supporto dell’ipotesi che la variabilità dei geni per AAT sia in grado di modulare la performance fisica dopo la quinta decade di vita, influenzando la qualità dell'invecchiamento e la sopravvivenza, probabilmente attraverso la regolazione dell’attività di mTORC1. Inoltre, analisi di interazione tra geni diversi ed effetti sulla sopravvivenza evidenziano l’esistenza di un’influenza complessa di tali trasportatori su tratti età correlati e longevità umana, le cui conseguenze fenotipiche potrebbero essere determinate da effetti pleiotropici legati all’età. In conclusione, il presente studio rappresenta il primo tentativo di correlare la variabilità genetica degli AAT allo stato fisico in età avanzata. Sebbene le associazioni qui riportate non possono essere considerate esaustive da un punto di vista clinico, il lavoro qui descritto contribuisce alla comprensione della suscettibilità di questo tratto correlato all’età e supportano studi futuri sul ruolo degli AAT nell’invecchiamento e nella qualità della vita umana.
DNA methylation patterns in aging and aging phenotypes
(2019-04-11) Guarasci, Francesco; Bellizzi, Dina; Cerra, Maria Carmela
During my PhD program, my work has been addressed to the study of the role of epigenetic modifications in aging and in age-related phenotypes. Epigenetics is the study of changes in gene expression that do not involve changes to the underlying DNA sequence. These changes affect cellular phenotypic expression by regulating relative gene expression levels. They are a common and natural process in living cells and are tightly controlled by pre-programmed mechanisms. Epigenetics modifications can be influenced by multiple factors including environmental conditions, lifestyle, nutrition, use of drugs, disease state and age. Patterns of DNA methylation, the best known and characterized epigenetic modification, change during aging; indeed, with increasing aging, genome-wide methylation levels decrease, meanwhile genomic regions, including CpG islands, become more methylated. Analyses of the above patterns provided new perspectives for establishing powerful biomarkers of human aging which have the potential to generate accurate prediction not only of the chronological but also of the biological age. The first section of the PhD thesis consists in a comprehensive overview of the general features of DNA methylation and its implication in age and age-related diseases. The topic is addressed referring to the methylation patterns established not only at nuclear but also at mitochondrial genome level. In addition, the influence of a number of environmental factors on the above patterns is also discussed. In the second section, an original research work, carried out in order to identify novel biomarkers of aging, is reported. In this work, methylation status of nuclear genes involved in mitochondrial fusion, fission, biogenesis and mitophagy, fundamental components of the mitochondrial quality control process, was investigated in subjects of different ages of the Calabrian population. The methylation levels of RAB32 and RHOT2 genes were significantly associated with age and, in particular, those of RAB32 even with the risk of developing disability. The study, therefore, led to the identification of two new biomarkers for both chronological and biological aging. In the Appendix, research works already published are reported. The first one concerns the correlation between DNA methylation and nutrition during lifetime. Global DNA methylation profiles were examined in different tissues of rats of different ages, fed with a standard and hypocaloric diet, and their association with aging and nutrition was evaluated. The results obtained have shown that tissue-specific variations in methylation levels occur during aging and that nutrition influences the state of global DNA methylation during the course of life. The hypocaloric diet seems to influence more strongly the epigenetic status of the offspring when administered during the maternal pre-gestational period compared to the gestation and lactation period. Therefore, changes in the global DNA methylation status represent an epigenetic mechanism by which age and nutrition intersect each oth and, in turn, influence the plasticity of aging. The second one is a review on the current advances in mitochondrial epigenetics studies and the increasing indication of mtDNA methylation status as an attractive biomarker for peculiar physiological and pathological phenotypes. It comes from the increasing evidence on the fact that, similarly to nuclear DNA, also mtDNA is subject to methylation and hydroxymethylation and these modifications are influenced by multiple environmental factors.

Dipartimento di Biologia, Ecologia e Scienze della Terra - Tesi di dottorato

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