Dipartimento di Farmacia e Scienze della Salute e della Nutrizione - Tesi di Dottorato

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Questa collezione raccoglie le Tesi di Dottorato afferenti al Dipartimento di Farmacia e Scienze della Salute e della Nutrizione dell'Università della Calabria.

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Action of the E2/ERβ/PTEN signaling in the metabolic reprogramming of TCam 2, human melanoma cell line
(2019-03-21) De Rose, Daniela; Andò, Sebastiano; Aquila, Saveria
I tumori maligni più abbondanti nella popolazione maschile di età compresa tra i 17 ed i 45 anni, sono i tumori delle cellule germinali (GCTs). Essi comprendono un gruppo eterogeneo di neoplasie in termini istologici, di marker d’espressione ed età di manifestazione. I tumori delle cellule germinali testicolari negli adolescenti e negli adulti (TGCTs) possono essere classificati in tumori seminomatosi (GCT di tipo II) e non seminomatosi. Nel nostro studio prenderemo in considerazione il GCT di tipo II, utilizzando come modello sperimentale la linea cellulare TCam2, ad oggi unica al mondo ampiamente caratterizzata e comprendente tutte le caratteristiche del seminoma umano, originata dalla lesione primaria di un seminoma testicolare sinistro di un paziente di 35 anni. La difficoltà di avere un modello cellulare valido per i tumori seminomatosi è il motivo principale che rende il tumore testicolare uno dei tumori meno studiati. La ricerca sul cancro testicolare continua ad investigare e studiare terapie volte ad indurre la morte nelle cellule tumorali. Recentemente, il metabolismo energetico è considerato un obiettivo innovativo nelle terapie antitumorali, in quanto le alterazioni metaboliche sono una caratteristica comune dei tessuti cancerosi. Il fenotipo metabolico maggiormente caratterizzante e per prima osservato nelle cellule cancerose è quello conosciuto come Effetto Warburg, che prevede la produzione di ATP attraverso la glicolisi invece che attraverso la fosforilazione ossidativa, anche in presenza di normali concentrazioni di ossigeno (Barger JF et al. 2010). Tuttavia, la riprogrammazione metabolica nei tumori si estende oltre l'Effetto Warburg. In effetti, la teoria classica sul metabolismo delle cellule tumorali (aumento dell'attività glicolitica e down-regolazione della fosforilazione ossidativa) è ancora oggetto di indagini in quanto numerosi studi hanno dimostrato che le cellule tumorali possono vivere in un ampio spettro di stati bioenergetici che variano dalla predominanza del fenotipo glicolitico, glicolitico parzialmente ossidativo, fino a quello prevalentemente fosforilativo (Smolková K et al. 2011). Gli estrogeni ed i loro recettori, sono in grado di modulare diversi aspetti del metabolismo cellulare come quello glucidico o lipidico, un’alterazione dei loro pathways trasduzionali è stata correlata infatti allo sviluppo di malattie metaboliche (Faulds Malin Hedengran, 2012). Nel nostro precedente studio abbiamo evidenziato un link tra ERβ/PTEN che attivato dall’estradiolo, induce la morte di tali cellule mediante autofagia e necroptosi (Guido C. et al. 2012). Poiché, morte cellulare e metabolismo energetico sono strettamente correlati, abbiamo ipotizzato che il link E2/ERβ/PTEN possa indurre una alterazione anche nella riprogrammazione metabolica nelle cellule di SE. Il ruolo di PTEN nella sopravvivenza e proliferazione cellulare è stato già riportato, inoltre PTEN è in grado di influenzare alcuni pathways metabolici come il metabolismo del glucosio (Madeline B, 2002), ed il metabolismo lipidico (Qiu W. 2008; Juan Liu, 2012; Ana Ortega-Molina and Manuel Serrano, 2013). Lo scopo di questo studio è quello di investigare un potenziale cross-talk funzionale tra E2, ERβ e PTEN nell’interferire sulla riprogrammazione metabolica delle cellule TCam2 di seminoma umano, così da ampliare le nostre conoscenze sul ruolo e sulla regolazione del gene PTEN oltre che sulla biologia di questo tipo di tumore. I nostri dati evidenziano un nuovo ruolo dell’ERβ come tumor suppressor, indicando che il meccanismo attraverso cui l’E2 induce la morte delle cellule TCam2 avviene anche attraverso l’alterazione della riprogrammazione metabolica in cooperazione con il gene PTEN. Ad oggi, il metabolismo di questa linea cellulare non è stato ancora investigato e pertanto il nostro lavoro contribuirà a migliorare le conoscenze su questo aspetto della biologia del seminoma umano. Concludendo, i nostri risultati supportano l’idea di una dipendenza estrogenica del tumore testicolare come già riportato in letteratura, indicando l’ERβ come possibile target terapeutico per il trattamento di questa condizione patologica.
Preparazione di nuovi biomateriali: membrane zeolitiche ibride e cristalli per adsorbimento di farmaci di interesse oncologico
(2012-11-20) Riccio, Ilaria Iolanda; Sisci, Diego; Tavolaro, Adalgisa; Aquila, Saveria; Tavolaro, Palmira
Progesterone Receptor B disrupts the metabolic reprogramming in breast cancer cell lines producing death by blocking energy producing pathways, and p53 may be linked in this tumour suppressive-action
(Università della Calabria, 2021-11-10) Santoro, Marta; Andò, Sebastiano; Aquila, Saveria
Il carcinoma mammario (BC) rappresenta la più comune causa di morte per neoplasia nella donna. Nonostante i progressi fatti nella diagnosi precoce e nella terapia, esso resta una delle forme tumorali con prognosi infausta. Ciò può dipendere dalla sua notevole eterogeneità, infatti, il BC è classificato in diversi sottotipi in base alle caratteristiche istologiche, metaboliche, genetiche e molecolari. In particolare, le forme ormono-resistenti risultano le più aggressive, chemioresistenti e difficilmente curabili. Pertanto, è necessaria l'individuazione di nuove strategie terapeutiche. Gli ormoni sessuali steroidei, tra cui l’estradiolo (E2) ed il progesterone (PRG) (Fuqua SAW et al., 2004), svolgono un ruolo importante nello sviluppo normale della ghiandola mammaria, e si ritiene che la progressione del cancro al seno sia influenzata da tali steroidi e dai loro recettori (Clarke CL et al., 1990, Dunnwald LK et al., 2007). Sebbene l’azione dei recettori per gli estrogeni nella carcinogenesi del seno, è stata oggetto di intensa indagine, non è ancora chiaro, anzi è controverso, il ruolo dei recettori per il PRG (PRs) (Horwitz KB 1987). Un decremento dei livelli di espressione dei PRs è generalmente associato con la progressione del carcinoma mammario. I PRs appartengono alla sottofamiglia dei recettori steroidei nucleari classici, e comprendono due isoforme, denominate PR-A e PR-B (Kastner P et al., 1990). Da modelli sperimentali emerge che i tumori al seno PR+ sono ben differenziati, a basso rischio di recidiva mentre tumori PR- sono metastatici e presentano un decorso più aggressivo dopo la perdita di PR-B rispetto ai tumori che lo esprimono. I dati dimostrano che i pazienti con tumori PR+ ma con prevalenza dell’isoforma A, hanno una probabilità di recidiva circa 3 volte maggiore rispetto ai pazienti con prevalenza di PR-B, e ciò risulta correlato alla resistenza al tamoxifene (TAM). Nell’ultima decade sono stati identificati geni e pathways trasduzionali coinvolti nella resistenza endocrina e recentemente il metabolismo cellulare è considerato un innovativo target per le terapie anti-tumorali. È noto che molti segnali oncogenici alterano il metabolismo cellulare allo scopo di sostenere la crescita e la sopravvivenza della massa tumorale. La cellula tumorale esprime un metabolismo peculiare che è tuttora oggetto di indagine in quanto numerosi studi hanno anche evidenziato che le cellule tumorali possono vivere in un ampio spettro di stati bioenergetici che variano dalla predominanza del fenotipo glicolitico fino a quello parzialmente o totalmente fosforilativo. Il glucosio viene metabolizzato sia attraverso la glicolisi che lo Shunt dei Pentoso Fosfato (PPP), di tali vie la cellula cancerosa non metabolizza il glucosio solo per sostenere la richiesta di ATP o per incrementare la sintesi di acidi nucleici e di NADPH (necessario alla sintesi di acidi grassi ed alla rigenerazione del glutatione ridotto), utilizza anche direttamente gli intermedi di tali pathways metabolici. In un nostro precedente studio, abbiamo dimostrato che il 17OH-progesterone (OHPg) tramite il suo recettore PR-B è in grado di attivare il gene PTEN. PR-B e PTEN cooperano nell’indurre la morte tramite autofagia nelle cellule di tumore mammario (De Amicis F et al., 2014). Allo scopo di investigare altri tumour-suppressive pathways attraverso cui OHPg/PR-B svolge un’azione protettiva nel tumore al seno, abbiamo deciso, in questo progetto, di valutare un suo possibile ruolo nel metabolismo delle cellule tumorali ed un suo possibile link con un altro noto oncosoppressore, ossia il gene p53 che svolge anche un ruolo chiave nel metabolismo delle cellule tumorali. Ad oggi, nessun dato in letteratura ha riportato un ruolo di OHPg/PR-B sulla riprogrammazione metabolica di cellule di tumore mammario, nè una sua possibile cooperazione in tale azione con la p53.