Dipartimento di Farmacia e Scienze della Salute e della Nutrizione

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Novel molecular mechanisms involved in the stimulatory action of zinc in breast cancer
(2016-11-22) Perri, Maria Grazia; Sisci, Diego; Maggiolini, Marcello
Lo Zinco (Zn), minerale essenziale che regola diverse funzioni biologiche, è coinvolto nella progressione del tumore mammario. In particolare, è stato dimostrato che in seguito all’attivazione indotta dallo Zn di recettori ad attività tirosin-chinasica, come IGF-IR, EGFR e IR, vengono innescate vie di trasduzione del segnale che sono alla base della progressione tumorale, quali la via delle MAP-chinasi (MAPK) e la via del fosfatidilinositolo3-chinasi (PI3-K)/AKT. Numerosi studi hanno inoltre dimostrato il coinvolgimento di recettori accoppiati a proteina G (GPCRs) nello sviluppo dei tumori e la loro azione sinergica con vari recettori di membrana . Alla luce di tali osservazioni, una migliore comprensione dei processi attraverso cui i recettori per i fattori di crescita cooperano con segnali mediati da GPCRs potrebbe contribuire allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche volte a prevenire e/o ritardare la crescita tumorale. Nel presente studio, è stato dimostrato che lo Zn è coinvolto nel cross-talk funzionale tra IGF-IR, EGFR e GPER in cellule di tumore mammario e fibroblasti tumore-associati (CAFs). In particolare, è stato dimostrato che GPER, IGF-IR e EGFR contribuiscono agli effetti stimolatori indotti da ZnCl2 nella progressione del ciclo cellulare, nella proliferazione e nella migrazione di cellule di carcinoma mammario e dei CAFs. I nostri risultatievidenziano nuovi meccanismi molecolari attraverso i quali lo Zn può indurre effetti stimolatori in cellule di tumore mammario e nei CAF, suggerendo pertanto nuovi potenziali approcci farmacologici nel trattamento del carcinoma mammario.
In vitro mechanism for downregulation of erα expression by epigallocatechim gallate in ER+/PR+ human breast cancer cells
(2013-11-26) Russo, Alessandro; Sisci, Diego; De Amicis, Francesco
La prolungata esposizione agli estrogeni rappresenta un fattore di rischio per lo sviluppo e la progressione del carcinoma mammario, pertanto la terapia antiestrogenica è considerata l’approccio terapeutico di elezione per il trattamento del carcinoma mammario ormono-dipendente a tutti gli stadi. Purtroppo, spesso ci può essere una ricomparsa del tumore che si manifesta come conseguenza dello sviluppo di una resistenza ormonale secondaria. A tal proposito, sostanze in grado di down-regolare il recettore estrogenico, in grado di esercitare una tossicità minima e di agire su bersagli multipli, stanno suscitando un notevole interesse dal punto di vista clinico. Negli ultimi anni l’epigallocatechina-3-gallato (EGCG), un composto polifenolico presente nel tè verde, ha suscitato una significativa attenzione per le sue proprietà chemio-preventive e antitumorali. In particolare, in questo studio si è cercato di delineare il meccanismo molecolare attraverso il quale EGCG regola l’espressione di ERα in cellule di carcinoma mammario ER+/ PR+. I dati del presente lavoro hanno mostrato che EGCG down-regola ERα dal punto di vista di proteina, di mRNA e di attività del promotore genico con una concomitante riduzione del segnale genomico e non genomico di ERα. Noi dimostriamo che questi eventi sono mediati dall’attivazione del signaling p38MAPK/CK2 che porta al distacco dell’isoforma B di PR da hsp90 e di conseguenza alla sua traslocazione nel nucleo. I nostri saggi EMSA e ChIP hanno rivelato che, sotto trattamento con EGCG, PRB è reclutato all’emisito contenente elementi di risposta al progesterone (half-PRE site) presente sul promotore di ERα. Questo avviene contemporaneamente alla formazione del complesso con i corepressori N-Cor e HDAC1 che induce quelle alterazioni nella struttura della cromatina, come la de acetilazione, che bloccano l’accessibilità al promotore da parte dell’RNA polimerasi II che viene così spiazzata. I dati del presente lavoro permettono di delineare un nuovo modello secondo il quale EGCG down-regola ERα con una conseguente azione inibitoria sulla proliferazione delle cellule di carcinoma mammario ER+/PR+.
Role of PPAR γ in breast cancer cell death and in adipocyte differentiation
(2013-12-02) Rovito, Daniela; Sisci, Diego; Bonofiglio, Daniela
Leptin as a novel mediator of tumor/stroma interaction promotes the invasive growth of breast cancer
(2013-12-02) Gelsomino, Luca; Sisci, Diego; Catalano, Stefania

Dipartimento di Farmacia e Scienze della Salute e della Nutrizione - Tesi di Dottorato

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