Dipartimento di Farmacia e Scienze della Salute e della Nutrizione - Tesi di Dottorato

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Questa collezione raccoglie le Tesi di Dottorato afferenti al Dipartimento di Farmacia e Scienze della Salute e della Nutrizione dell'Università della Calabria.

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Search Results

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    Novel molecular mechanisms involved in the stimulatory action of zinc in breast cancer
    (2016-11-22) Perri, Maria Grazia; Sisci, Diego; Maggiolini, Marcello
    Lo Zinco (Zn), minerale essenziale che regola diverse funzioni biologiche, è coinvolto nella progressione del tumore mammario. In particolare, è stato dimostrato che in seguito all’attivazione indotta dallo Zn di recettori ad attività tirosin-chinasica, come IGF-IR, EGFR e IR, vengono innescate vie di trasduzione del segnale che sono alla base della progressione tumorale, quali la via delle MAP-chinasi (MAPK) e la via del fosfatidilinositolo3-chinasi (PI3-K)/AKT. Numerosi studi hanno inoltre dimostrato il coinvolgimento di recettori accoppiati a proteina G (GPCRs) nello sviluppo dei tumori e la loro azione sinergica con vari recettori di membrana . Alla luce di tali osservazioni, una migliore comprensione dei processi attraverso cui i recettori per i fattori di crescita cooperano con segnali mediati da GPCRs potrebbe contribuire allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche volte a prevenire e/o ritardare la crescita tumorale. Nel presente studio, è stato dimostrato che lo Zn è coinvolto nel cross-talk funzionale tra IGF-IR, EGFR e GPER in cellule di tumore mammario e fibroblasti tumore-associati (CAFs). In particolare, è stato dimostrato che GPER, IGF-IR e EGFR contribuiscono agli effetti stimolatori indotti da ZnCl2 nella progressione del ciclo cellulare, nella proliferazione e nella migrazione di cellule di carcinoma mammario e dei CAFs. I nostri risultatievidenziano nuovi meccanismi molecolari attraverso i quali lo Zn può indurre effetti stimolatori in cellule di tumore mammario e nei CAF, suggerendo pertanto nuovi potenziali approcci farmacologici nel trattamento del carcinoma mammario.
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    In vitro mechanism for downregulation of erα expression by epigallocatechim gallate in ER+/PR+ human breast cancer cells
    (2013-11-26) Russo, Alessandro; Sisci, Diego; De Amicis, Francesco
    La prolungata esposizione agli estrogeni rappresenta un fattore di rischio per lo sviluppo e la progressione del carcinoma mammario, pertanto la terapia antiestrogenica è considerata l’approccio terapeutico di elezione per il trattamento del carcinoma mammario ormono-dipendente a tutti gli stadi. Purtroppo, spesso ci può essere una ricomparsa del tumore che si manifesta come conseguenza dello sviluppo di una resistenza ormonale secondaria. A tal proposito, sostanze in grado di down-regolare il recettore estrogenico, in grado di esercitare una tossicità minima e di agire su bersagli multipli, stanno suscitando un notevole interesse dal punto di vista clinico. Negli ultimi anni l’epigallocatechina-3-gallato (EGCG), un composto polifenolico presente nel tè verde, ha suscitato una significativa attenzione per le sue proprietà chemio-preventive e antitumorali. In particolare, in questo studio si è cercato di delineare il meccanismo molecolare attraverso il quale EGCG regola l’espressione di ERα in cellule di carcinoma mammario ER+/ PR+. I dati del presente lavoro hanno mostrato che EGCG down-regola ERα dal punto di vista di proteina, di mRNA e di attività del promotore genico con una concomitante riduzione del segnale genomico e non genomico di ERα. Noi dimostriamo che questi eventi sono mediati dall’attivazione del signaling p38MAPK/CK2 che porta al distacco dell’isoforma B di PR da hsp90 e di conseguenza alla sua traslocazione nel nucleo. I nostri saggi EMSA e ChIP hanno rivelato che, sotto trattamento con EGCG, PRB è reclutato all’emisito contenente elementi di risposta al progesterone (half-PRE site) presente sul promotore di ERα. Questo avviene contemporaneamente alla formazione del complesso con i corepressori N-Cor e HDAC1 che induce quelle alterazioni nella struttura della cromatina, come la de acetilazione, che bloccano l’accessibilità al promotore da parte dell’RNA polimerasi II che viene così spiazzata. I dati del presente lavoro permettono di delineare un nuovo modello secondo il quale EGCG down-regola ERα con una conseguente azione inibitoria sulla proliferazione delle cellule di carcinoma mammario ER+/PR+.
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    Role of PPAR γ in breast cancer cell death and in adipocyte differentiation
    (2013-12-02) Rovito, Daniela; Sisci, Diego; Bonofiglio, Daniela
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    Leptin as a novel mediator of tumor/stroma interaction promotes the invasive growth of breast cancer
    (2013-12-02) Gelsomino, Luca; Sisci, Diego; Catalano, Stefania
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    Relevance of nuclear IRS-1 in breast cancer
    (2013-10-23) Morelli,Catia; Andò,Sebastiano; Sisci,Diego
    Insulin receptor substrate 1 (IRS-1), one of the major molecules transmitting signals from the insulin and insulin-like growth factor 1 receptors, has been implicated in breast cancer. Recently, data obtained in different cell models, suggested that in addition to its conventional role as a cytoplasmic signal transducer, IRS-1 can function in the nuclear compartment. However, the role of nuclear IRS-1 in breast cancer has never been addressed. Experiments undertaken in our laboratory showed that in estrogen receptor α (ERα)-positive MCF-7 cells 1) a fraction of IRS-1 is translocated to the nucleus upon 17-β-estradiol (E2) treatment; 2) E2-dependent nuclear translocation of IRS-1 is blocked with the antiestrogen ICI 182,780; 3) nuclear IRS-1 colocalizes and coprecipitates with ERα; 4) the nuclear IRS- 1:ERα complex is recruited to the E2-sensitive pS2 gene promoter. Furthermore, transfection reporter assays with E2-sensitive promoters suggested that the presence of IRS-1 modulates ERα activity at estrogen response element (ERE)-containing DNA. Furthermore, since the expression of nuclear IRS-1 in breast cancer biopsies has never been examined, we wanted to assess whether nuclear IRS-1 is present in breast cancer and non-cancer mammary epithelium and if it correlates with other markers, especially ERα. Parallel studies were done for cytoplasmic IRS-1. IRS-1 and ERα expression was assessed by immunohistochemistry. Data were evaluated using Pearson correlation, linear regression, and ROC analysis. Nuclear IRS-1 was expressed at low levels in normal mammary epithelial cells and at higher levels in benign tumors, ductal carcinoma, and lobular carcinoma. Similarly, ERα expression was low in normal cells and benign tumors, but high in ductal and lobular cancer. Nuclear IRS-1 and ERα positively correlated in ductal breast cancer and benign tumors, but were not associated in lobular cancer and normal mammary epithelium. In ductal carcinoma, both nuclear IRS-1 and ERα negatively correlated with tumor grade, size, mitotic index, and lymph node involvement. Cytoplasmic IRS-1 was expressed in all specimens and positively correlated with ERα in ductal cancer. A positive association between nuclear IRS- 1 and ERα is a characteristic for ductal breast cancer and marks a more differentiated, nonmetastatic phenotype. In summary, our data suggest the existence of interactions between IRS-1 and ERα occurring in the nucleus. These interactions might represent a novel aspect of ER/IGF-I crosstalk in breast cancer.
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    Expression of the K303R estrogen receptor alfa mulation induces hormonal resistance in breast cancer
    (2013-10-21) Giordano,Cinzia; Sisci,Diego; Andò,Sebastiano; Catalano,Stefania
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