Tesi di Dottorato
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Item Study of two epigenetic age-associated modifications: DNA methylation of the rRNA gene promoter in humans and histone tail acetylation at the subtelomeric region in S. cerevisiae(2014-10-29) Scafone, Teresa; Grandinetti, Lucio; Bellizzi, DinaIl presente lavoro di tesi è stato realizzato in parte presso il laboratorio di genetica dell'Università della Calabria, sotto la supervisione della Professoressa Dina Bellizzi e in parte presso la Davis School of Gerontology, in collaborazione con il Professor Valter Longo direttore del USC Longevity Institute. L'invecchiamento è un processo complesso. I fenotipi d’invecchiamento variano da organismo a organismo, ma un generale declino fisiologico si realizza con l’avanzare dell'età. Una correlazione tra modificazioni epigenetiche e invecchiamento è stato proposto molti anni fa, e nel corso degli anni molteplici studi hanno fornito le prove dell’esistenza di tale connessione, suggerendo che si tratta di un fenomeno conservato lungo il processo evolutivo. In questo lavoro sono stati investigati due dei più importanti meccanismi epigenetici associati all’invecchiamento: la metilazione del DNA e l’acetilazione degli istoni. È noto che a livello globale la metilazione del DNA tende a diminuire nel corso dell’invecchiamento, con un concomitante aumento, invece, ai promotori di specifici geni. Presso il laboratorio di genetica dell’Università della Calabria è stata investigata la presenza di citosine metilate in siti CpG all’interno della regione del promotore dei geni che codificano per l’RNA ribosomiale umano nonché l’associazione tra tali livelli, l’invecchiamento e la frailty. L’attenzione è stata focalizzata su questo sito a causa di alcune peculiari caratteristiche che esso presenta: il ruolo cruciale dell’rRNA ribosomiale nelle funzioni cellulari, l’alto livello di conservazione di questa sequenza nucleotidica lungo il processo evolutivo, nonchè l’organizzazione in cluster dei geni che codificano per l’rRNA. I livelli di metilazione sono stati valutati in campioni di sangue estratti da individui di età differente e con differenti fenotipi d’invecchiamento mediante la piattaforma Sequenom MassARRAY EpiTYPER. Dall’analisi è emersa l’esistenza di una correlazione tra i livelli di metilazione di specifici dinucleotidi CpG, presenti nel promotore genico da noi investigato, l’invecchiamento e i diversi fenotipi ad esso correlati. I risultati di questo studio sono mostrati nel Capitolo 2. Studiare l’invecchiamento negli esseri umani, tuttavia, comporta numerose difficoltà, per questa ragione sono spesso utilizzati sistemi modello. Uno dei più importanti organismi modello è il lievito Saccharomyces cerevisiae attraverso cui è stato possibile individuare numerosi geni rilevanti nel processo di invecchiamento, tra cui il gene Sir2 che codifica per un’istone deacetilasi. Sir2 è un gene associato con resistenza cellulare allo stress e con la regolazione della durata della vita sia replicativa che cronologica nel lievito. Presso il laboratorio del Prof. Longo è stato in precedenza dimostrato che Sir2 blocca l’estensione della durata della vita cronologica causata dalla restrizione calorica o da mutazioni nei pathway Tor/Sch9, Ras/cAMP/PKA e promuove, inoltre, la protezione cellulare sia contro lo stress termico che ossidativo. Evidenze crescenti dimostrano che Sir2 e la sua controparte, Sas2, regolano la durata della vita di S. cerevisiae mediante acetilazione e deacetilazione degli istoni H4K16 nella regione sub-telomerica. In questo studio, abbiamo identificato un nuovo meccanismo attraverso cui Sir2, agendo sulla regione sub-telomerica, regola la protezione contro il danno ossidativo, senza influenzare l'invecchiamento cronologico, segno che questi eventi sono regolati da pathway differenti. I dati riportati supportano i risultati ottenuti in precedenza e allo stesso tempo forniscono una spiegazione parziale del meccanismo sottostante alla maggiore resistenza mostrata dalle cellule mancanti del gene Sir2, come riportato nel Capitolo 3. Durante il periodo trascorso presso i laboratori del Longevity Institute sono stata inoltre coinvolta in un secondo progetto, dimostrando che una dieta ipocalorica e non solo il digiuno sono efficaci nel ridurre la progressione tumorale e gli effetti collaterali associati alla chemioterapia, identificando inoltre nel sistema immunitario un attore fondamentale di questo processo. Data la rilevanza di questi dati, la USC si riserva la possibilità di bloccarne la divulgazione prima della pubblicazione. Tuttavia, una breve descrizione di questo lavoro è fornita in appendice A. Nella prima parte del mio programma di dottorato di ricerca, condotta presso l'Università della Calabria, ho inoltre collaborato ad uno studio volto a risolvere il dibattito circa la possibile presenza di citosine metilate all'interno del DNA mitocondriale (mtDNA). I risultati di questo studio sono illustrati nell’articolo scientifico “The Control Region of Mitochondrial DNA Shows an Unusual CpG and Non-CpG Methylation Pattern”, DNA Research, riportato in appendice B.Item Energy Efficient Management and Scheduling of Computational Resources(2012-11-20) Sheikhalishahi, Mehdi; Grandinetti, LucioInformation Technology has a big impact on climate change and global warming as the current and future challenges of the world. In this PhD thesis, we focus on green computing to address these challenges. With the advent of new technologies, we need to explore these technologies to see if they can address green computing. The first stages of this thesis uncover the flux of technologies and its impact on green landscape. We envision the duality of green computing with technological trends in other fields of computing such as high performance computing (HPC) and cloud computing from one hand; and economy, and business, on the other hand. In addition, IT’s energy consumption and sustainability impact are expected to increase. Contemporary technologies are moving towards Intelligent Computation in order to optimize resource and energy consumption. Intelligent Computations are done with the techniques and mechanisms of new computing technologies such as infrastructure-adapted-to-applications, virtual machine consolidation, optimization algorithms, hardware and software co-design, and application profiling to optimize resource consumption, and pay-as-you-go business model to reduce costs, etc. In green world, research on minimizing energy and resource consumption through algorithmic and software techniques such as monitoring, power-aware consolidation, scheduling, optimization algorithms such as bin packing as well as user/application profiling and debugging are other aspects of addressing energy efficiency. These facets of Intelligent Computation constitute the main parts of resource management. In the second part of this Thesis, we address some aspects of Intelligent Computation as part of resource management and scheduling. More specifically, we introduce the problem of resource management more precisely and describe computing system problems from the resource management point of view. We explore resource management components. Then, we model resource contention metric that is one of the main metrics explored in this thesis. We develop effective energy aware consolidation policies. Finally, we propose a novel autonomic energy efficient resource management and scheduling algorithmItem The bid generation problem in combinatorial auctions for transportation service procurement(2011) Oprea, Simona; Grandinetti, LucioNell'ambito del presente lavoro di tesi e stato a rontato un problema di rilevante interesse applicativo relativo alla valutazione e generazione di o erte (Bid Generation Problem) nell'ambito di aste combinatorie per sistemi di trasporto di tipo full-truckload (a pieno carico). L'organizzatore (auctioneer) di un'asta combinatoria, vuole acquistare tramite asta dei servizi (contratti) di trasporto, cio e rotte (lane) su cui trasportare dei carichi (load). I vari trasportatori (carrier) devono quindi fare delle o erte (bid) sulle rotte di trasporto che vogliono vendere all'asta, non in maniera individuale (come nelle aste singole), ma raggrup- pate in pacchetti (bundle) di rotte. Il Bid Generation Problem (BGP) in un'asta combinatoria e il prob- lema a rontato dal carrier per poter costruire tali o erte (bundle di rotte) da sottomettere all'asta sotto forma di bid (cio e l'insieme di load con il relativo prezzo proposto). Le aste combinatorie sono di solito scelte per procurare i servizi di trasporto per via delle sinergie che usualmente esistono tra le varie rotte messe all'asta e quelle componenti la rete di trasporto attuale di un carrier. La necessit a di valutare un numero esponenziale di bundle (pari al numero di tutti i sottoinsiemi che si possano formare con le rotte messe all'asta) conferisce al problema decisionale una natura NP- completa, come evidenziato ad esempio in [33]. La scarsit a dei riferimenti bibliogra ci, se pur motivata dall'oggettiva di colt a di soluzione sopra descritta, non ha giusti cazioni per o dal punto di vista applicativo. In tale ambito si colloca la presente tesi di Dottorato avente come obi- ettivo lo sviluppo di un advisor che assista i carrier nelle loro decisioni di bidding, integrandosi nella piani cazione dinamica delle operazioni di trasporto. In particolare, nel lavoro di tesi e stato proposto un modello di ottimizzazione misto intero per il BGP in grado di determinare non solo il bundle di load sottomesso all'asta e il relativo prezzo, ma anche il relativo routing della otta del carrier, e etuato nell'orizzonte tempo- rale per servire sia il bundle di rotte sottomesso che la rete di trasporto attuale. I principali contributi innovativi del modello proposto derivano da: 1) l'inclusione nel modello di un vincolo di tipo probabilistico (chance constraint), che mira a guidare la scelta del bundle con maggiore chance di vincita alla ne dell'asta, cio e la cui probabilit a di superare il clearing price (rappresentato tramite una variabile aleatoria) sia superiore ad un certo livello di probabilit a. Rispetto al modello di Savelsbergh et al. ([54]), si considera la probabilit a che il bundle sia vincente nei vincoli invece che nella funzione obiettivo, e la distribuzione normale del clearing price (pi u realistica) invece di quella uniforme. Inoltre, in [54], si trattava di pi u aste singole indipendenti, svolte in parallelo, qui invece abbiamo un'asta combinatoria a busta chiusa, primo prezzo, single-round. 2) il considerare il prezzo del bundle come variabile di decisione, come solo in [54] accadeva , negli altri articoli si considera o qualche formula di calcolo ([42], [52], [53]) oppure noti, ssati uguali alla somma dei prezzi richiesti dall'auctioneer (ask price) per le singole rotte componenti il bundle ([6],[24]). 3) l'inclusione dell'aspetto temporale del problema reale ( nora solo Chang aveva considerato in [6] la rete estesa spazio-tempo per il BGP). 4) il determinare anche il routing dei camion relativo a tutto l'orizzonte temporale ([24] era il primo articolo che, nel modello proposto per il BGP, includeva anche il VRP, ma senza per o considerare la variabile tempo). 5) l'inclusione delle nestre temporali (time-windows) relative alla consegna di ogni carico messo all'asta e dei carichi della rete attuale di trasporto (precedentemente contrattati) dal carrier. 6) lo studio e la quanti cazione delle sinergie tra le rotte messe all'asta e quelle dell'attuale rete di trasporto del carrier (in due modi, e diver- samente di come fatto in [2], [6], [54], [58]) e l'inclusione di tali sinergie nella distribuzione della variabile aleatoria considerata (il clearing price del bundle). Per i motivi sopra descritti, il modello proposto risulta pi u completo e pi u complesso rispetto a tutti i modelli nora esistenti per il BGP nelle aste combinatorie nei trasporti a pieno carico. Il presente lavoro e organizzato in 5 capitoli, esclusa l'introduzione e le conclusioni. Nel seguito viene riportata una breve descrizione del contenuto di ogni capitolo. La tesi inizia con una introduzione al presente lavoro. Nel capitolo 1 vengono introdotte le aste combinatorie, partendo dalla loro de nizione e descrizione(fasi dell'asta), alla loro classi cazione rispetto vari criteri, agli svantaggi e vantaggi rispetto alle aste normali, evidenziati nella letteratura esistente. Nel capitolo 2 sono descritte, partendo dalla letteratura, le aste com- binatorie utilizzate per procurare servizi (contratti) di trasporto nel caso full-truckload e forniti esempi di aste. Inoltre, vengono descritti i prob- lemi presenti in un asta combinatoria: il problema di generazione e val- utazione delle o erte (Bid Generation Problem, BGP) ed il problema di determinazione del vincitore (Winner Determination Problem, WDP), ed evidenziata la loro di colt a di soluzione (problemi NP-hard). Il capitolo 3 e dedicato al BGP, oggetto di studio di questa tesi. Dopo aver presentato lo stato dell'arte relativo al BGP, viene riportato un modello originale proposto per il BGP, evidenziando le novit a di tale modello e le complicazioni rispetto ai modelli esistenti nella letteratura. Vengono illustrate le di colt a di risoluzione di tale modello (dovute al numero esponenziale dei bundle, quindi dei vincoli e delle variabili, ecc...). Con l'obiettivo di superare a priori il problema della dimensione, quindi per diminuire la cardinalit a dell'insieme dei bundle possibili, sono state sviluppate delle procedure di preprocessamento dell'insieme delle rotte messe all'asta, tenendo conto sia dalla posizione dei camion che dalle nestre temporali di consegna dei carichi. Inoltre, sono state studiate e quanti cate le sinergie tra le rotte messe all'asta e quelle dell'attuale rete di trasporto del carrier (in due modi, e diversamente di come fatto in [2], [6], [54], [58]) ed incluse nella distribuzione della variabile aleatoria con- siderata (il clearing price del bundle). Vengono presentati i chance con- straints ed e ettuata una discussione relativamente alla distribuzione ed all'indipendenza delle variabili aleatorie rappresentando i clearing price dei load componenti il bundle. Diverse versioni di tale modello sono state prodotte a partire dalla formulazione iniziale, includendo la sinergia nella funzione obiettivo e/o nei vincoli, considerando nestre temporali di prelievo dei carichi, con- siderando vincoli di copertura delle rotte (come in [51], [53]), riformu- lando il modello tale che la rete spazio-tempo sia esplicita. Nel capitolo 4 viene proposto un approccio risolutivo di tipo euristico in quanto l'elevata dimensione (esponenziale) del problema ha permesso la soluzione esatta soltanto no ad una certa cardinalit a del insieme di rotte messe all'asta. Per dimensioni superiori sono state costruite delle euristiche che permettono una risoluzione sequenziale del problema. Una prima categoria di euristiche, partendo dal bundle di load di cardinalit a massima, cio e uguale all'insieme dei load messi all'asta, val- uta il pro tto decrementale (bene cio marginale) di ogni bundle ottenuto togliendo un load del bundle corrente alla volta, sceglie il load in cor- rispondenza di cui si e ricavato il migliore pro tto decrementale, ag- giorna il bundle corrente (eliminandone il load selezionato) e cos i via. Il procedimento e ripetuto no a quando il bundle corrente non risulta vuoto. Una variante di questa euristica e ottenuta partendo dal bundle di cardinalit a minima (vuoto, per esempio) e valutando il pro tto incre- mentale (all'aggiunta di un load al bundle corrente). La complessit a sar a soltanto dell'ordine di n2 (con n la cardinalit a dell'insieme di load messe all'asta). Una seconda categoria di euristiche considera come insieme dei bun- dle iniziali un certo insieme di bundle scelti secondo vari criteri (ran- dom, quelli con maggiore sinergia e/o compressa in qualche intervallo, di cardinalit a compressa in qualche intervallo, etc...). Risolve il problema per ogni bundle di tale insieme e seleziona tra essi il bundle di massimo valore della funzione obiettivo. Il capitolo 5 e relativo alla fase sperimentale condotta al ne della val- utazione della correttezza (validazione) del modello e delle prestazioni dei metodi risolutivi proposti in termini di e cienza ed e cacia. Come am- bienti di sviluppo (implementazione e soluzione) del modello sono stati usati GAMS, Microsoft Visual C++, ILOG CPLEX ed ILOG CON- CERT. Dal momento che per le aste combinatorie non sono in generale disponibili pubblicamente i dati reali (come spesso viene segnalato in letteratura, per esempio in [2]), si e costruito anche un generatore di problemi test, implementato in C. A causa del numero esponenziale di vincoli e variabili (relativi ai bundle di load messi all'asta), il modello proposto e stato risolto in maniera esatta soltanto no ad una certa di- mensione (20 rotte messe all'asta). Per dimensioni superiori sono state utilizzate le euristiche proposte per una risoluzione sequenziale del prob- lema. Vengono e ettuati dei confronti tra le varie euristiche proposte implementate, fornendo il gap con la soluzione ottima ed i relativi tempi computazionali. I risultati preliminari ottenuti sono molto incoraggianti e mostrano l'e cacia e l'e cienza delle strategie risolutive sviluppate e l'utilit a del modello proposto in termini di strumento in grado di supportare i carrier nelle decisioni integrate di routing della otta e di bidding pro ttevoli. La tesi chiude con la parte relativa alle conclusioni del lavoro ed alla ricerca futura. Il lavoro di tesi rappresenta un valido studio ed una scrupolosa anal- isi delle problematiche riguardanti il BGP in un asta combinatoria nei trasporti di tipo full truckload. Il maggior contributo scienti co e stato quello di aver presentato e de nito un modello matematico per la valu- tazione e la generazione di o erte (integrando anche il routing della otta dei carrier) e delle procedure euristiche in grado di risolverlo su istanze pi u complesse. 9Item DNA variability and longevity(2011-10-26) Tallaro, Federica; Rose, Giuseppina; Passarino, Giuseppe; Grandinetti, LucioItem Modelli e metodi di ottimizzazione nella progettazione, organizzazione e gestione dei Centri di Distribuzione(2011) Simini, Maria; Musmanno, Roberto; Grandinetti, LucioItem Applicazione della programmazione stocastica nella gestione delle sale operatorie(2011) Pirelli, Domenico; Conforti, Domenico; Bruni, Maria Elena; Grandinetti, LucioItem Models and Policies for Service Industries via Revenue Management(2011) Olivito, Filomena; Miglionico, Giovanna; Guerriero, Francesca; Grandinetti, LucioItem Integrazione di metaeuristiche con ambienti stocastici per l'ottimizzazione della logica portuale e retro portuale(2011) Gullì, Daniel; Legato, Pasquale; Grandinetti, LucioItem Metodi euristici per la soluzione dello stochastic dial a ride problem(2011) Grande, Maria Grazia; Guerriero, Francesca; Grandinetti, LucioItem Scambi di conoscenza e flussi di capitale intellettuale nelle relazioni interorganizzative tra PMI(2011) Gitto, Davide Salvatore; Migliarese, Piero; Grandinetti, LucioIl presente lavoro di tesi ha come obiettivo quello di esplorare il modo in cui relazioni interorganizzative (RI) e capitale intellettuale (CI) s’influenzano reciprocamente all’interno delle piccole e medie imprese (PMI). Lo scopo è di pervenire ad un modello concettuale non definitivo che aiuti a comprendere, da un lato come relazioni stabili e durature possano influenzare positivamente il capitale intellettuale e quindi le performance di una PMI, dall’altro come il capitale intellettuale di un’impresa (e i meccanismi implementati per gestirlo) possa a sua volta impattare sulla qualità delle relazioni collaborative da questa instaurate. L’ambizione della ricerca è evidentemente quella di identificare un insieme di meccanismi organizzativi, direttamente controllabili e attivabili dalle PMI, che consentano a queste di migliorare la propria attitudine e capacità collaborativa. La rilevanza della ricerca è comprovata dal notevole impatto che entrambi gli elementi oggetto di studio, RI e CI, hanno sulla competitività delle PMI. La crucialità delle relazioni collaborative, oltre ad essere stata dimostrata da un ampio filone in letteratura1, è testimoniata dal vivo interesse suscitato in ambito sia politico che comunitario e sfociato in numerose iniziative volte a favorire l’agglomerazione di PMI in forme reticolari d’impresa2. Anche la rilevanza del capitale intellettuale, oltre ad essere sancita a livello scientifico e accademico (Resource-based view, Knowledge-based view, ecc.) è stata riconosciuta a livello politico europeo mediante la stessa strategia di Lisbona. Il legame tra RI e CI è stato già in parte evidenziato in letteratura attraverso una serie di studi volti ad evidenziare come relazioni più o meno solide influenzassero gli scambi di conoscenza tra le parti coinvolte (Reagans and McEvily, 2003). Tuttavia, manca un inquadramento definito ed esaustivo che evidenzi come anche il capitale intellettuale dell’impresa incida sulla sua capacità collaborativa e, quindi, sulla qualità delle relazioni da essa attivabili. Il capitale intellettuale di un’impresa è un fattore generalmente controllabile e progettabile. Incentrare l’analisi sul ruolo che il CI dell’impresa ha sulla capacità di questa di instaurare solide relazioni interorganizzative, quindi, consente anche di superare i limiti che le attuali prospettive teoriche presentano in termini di carenza di indicazioni pratiche ed efficaci. Mentre, infatti, gli studi afferenti all’economic geography e alla regional science assumono la prossimità geografica come fattore causa del fenomeno collaborativo, le prospettive della social embeddedness e dei social network individuano nei rapporti sociali e nella forza dei legami interpersonali le determinanti chiave per solide e proficue relazioni interorganizzative. Tanto la prossimità geografica, quanto la social embeddedness e la forza dei legami, tuttavia, presentano scarsi livelli di controllabilità e progettabilità, essendo un elemento sostanzialmente casuale il primo e dei fattori essenzialmente individuali ed esogeni i secondi. Per affrontare la ricerca, considerata la complessità del tema trattato, si è optato per un approccio qualitativo-induttivo che consentisse di esplorare a fondo le relazioni di causa effetto tra RI e CI. La strategia di ricerca adottata, dunque, è stata quella del caso di studio multiplo. Sono state analizzate, in modo approfondito, 6 PMI operanti a Vibo Valentia e specializzate nella fornitura di impianti per il settore Oil & Gas. Attraverso la somministrazione di interviste aperte e semi strutturate, nonché l’impiego di ulteriori tecniche per la raccolta dei dati, si è esplorato a fondo il legame reciproco tra relazioni commerciali instaurate dalle imprese e capitale intellettuale appreso nel corso del tempo grazie a tali relazioni. L’analisi del campione ha consentito di elaborare un modello teorico non conclusivo che sembra illuminare adeguatamente il rapporto tra le due variabili esaminate. Il modello emerso prevede un’evoluzione reciproca e circolare, in cui relazioni stabili e durature con i clienti vengono utilizzate come fonte primaria di nuove conoscenze e competenze da parte delle imprese fornitrici, e a loro volta le nuove competenze apprese vengono impiegate proattivamente da parte di quest’ultime per creare e consolidare relazioni commerciali nuove e meno solide. Un ruolo fondamentale in questa dinamica è giocato dai meccanismi operativi di apprendimento implementati dalle imprese in esame. Una varietà di meccanismi diversi, infatti, sembra determinare una maggior velocità con cui il capitale intellettuale viene incrementato. Maggiori livelli di capitale intellettuale, a loro volta, consentono un’espansione ed un consolidamento più repentino delle relazioni commerciali, e una minore dipendenza da pochi clienti stabili e longevi come uniche fonti di apprendimento. Nonostante il carattere esplorativo della tesi di ricerca, il modello emerso sembra evidenziare come anche le PMI possano migliorare la propria capacità collaborativa attraverso l’implementazione deliberata ed intenzionale di opportuni meccanismi organizzativi. Il presente lavoro lascia ampio margine a potenziali sviluppi futuri, sia attraverso la possibilità di condurre nuovi casi di studio confermativi che indagini empiriche più quantitative. È consigliabile, inoltre, esplorare ulteriormente il tipo di meccanismi di apprendimento che è più opportuno impiegare in presenza di diverse componenti di capitale intellettuale e di diverse relazioni collaborative (clienti, fornitori, concorrenti).